神经内分泌肿瘤（NETs）是一组异质性肿瘤。由于症状非特异性，NETs常确诊较晚。据报道，高达25%的NETs患者会发生第二原发性恶性肿瘤（SPMs），且其发生率被认为是总生存期的负预测因素。本研究旨在评估某专科中心治疗的NETs患者中SPMs的发生率。研究者对2017年至2019年间接受生长抑素类似物治疗的转移性高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤和肺类癌患者进行了回顾性分析。对照组纳入2016年至2019年期间住院的激素非活跃性垂体病变和微泌乳素瘤患者。

共纳入135例NETs患者（85例女性，50例男性）。与对照组相比，NETs患者中SPMs更为常见（P = .029）。24例患者（17.8%）被诊断出26个SPMs。对照组包含94例患者，其中7例（7.7%）发生SPMs。随访结束时的平均（标准差）年龄为64.8（10.2）岁，从NETs确诊至随访结束的时间为5.3（3.8）年。

NETs患者发生SPMs的风险较高，超过六分之一的患者被诊断出多种肿瘤。强烈建议对SPMs进行积极监测，且该监测应成为NETs随访的必要组成部分。

NETs患者常出现SPMs，密切监测是关键； 与垂体NETs相比，胃肠胰NETs（GEP-NETs）和肺类癌发生SPMs的风险更高； SPMs与NETs之间的因果关系尚不明确。展开剩余91%

研究背景

神经内分泌肿瘤（NENs）是一组起源于弥散内分泌细胞的异质性肿瘤。它们主要见于胃肠道、胰腺和呼吸系统，但也可作为原发灶或转移灶出现于其他部位，如生殖系统。根据解剖部位，NENs可分为前肠、中肠和后肠肿瘤。胃肠胰神经内分泌肿瘤发生于胃肠道，包括WHO分级为1-3级的神经内分泌肿瘤（NETs）和神经内分泌癌（NECs）。支气管肺神经内分泌肿瘤则分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌。NECs属于低分化肿瘤，生长迅速且预后较差。NETs为高分化肿瘤，侵袭性低于NECs，但仍属于恶性肿瘤，且确诊时多已发生转移。NETs罕见（每年2.47-5.86/10万人口，约占所有恶性肿瘤的0.5%），但近数十年来其发病率呈上升趋势，部分原因在于影像学检查的普及和诊断技术的改进导致偶然发现增多。NENs的发病机制复杂，涉及基因、表观遗传和环境等多因素共同参与疾病发展。

NETs患者中常报告第二原发性恶性肿瘤（SPMs），其发生率为10.49%-25.8%。这一现象已被认为是晚期非复发死亡的重要原因。据估计，NETs患者SPMs发生率约为非内分泌肿瘤患者的2倍，其中胃肠道和泌尿生殖系统是最常见的SPMs发生部位。然而，目前关于该主题的研究数量有限，且结果尚无定论。本研究旨在通过单中心三级医院数据，评估胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）和肺类癌患者中SPMs的发生率。

研究结果

NETs中SPMs的发生频率：

24 例（17.8%）患者被诊断出 26 种其他原发性肿瘤。SPMs发生于13例（22%）前肠，7例（13.5%）中肠，2例（18.2%）后肠，2例（15.4%）不明原发NETs。在前肠 NETs 中，SPMs 见于 11 例（28.2%）胰腺神经内分泌肿瘤和 2 例（11.7%）类癌患者。按原发部位划分的完整分析见表 1。

表1

10 例 SPMs 在 NETs 诊断前至少 5 年已确诊并处于缓解状态。另一方面，7 例恶性肿瘤在随访期间确诊，且在随访结束时成为死亡原因或比 NETs 更具临床相关性（即对患者功能和生活质量影响更大）。1 例患者同时确诊结肠癌和小肠 NET，癌症为死亡原因。同步发生的肿瘤约占所有 SPMs 的四分之一。患者详细特征见表 2，SPMs 患者数量与 NETs 诊断时间线的关系见表 3。

表2

表3

对照组中 7 例（7.7%）患者诊断为 SPMs。总体而言，NETs 组 SPMs 发生率显著高于对照组（P = .029），NETs 患者 SPMs 相对风险（RR）为 2.33（95%CI：1.05-5.17）。按肿瘤原发部位划分，前肠 NETs 组 SPMs 风险显著高于对照组（P = .014），RR 为 3.19（95% CI：1.22-8.35）。中肠 NETs 组与对照组的 SPMs 发生率无差异（P = .165）。后肠和原发部位不明 NETs 组因样本量过小未进行比较。GEP-NETs G1 与 G2 级之间（P = .503）、典型与非典型肺类癌之间（P = .079）的 SPMs 发生率均无差异。乳腺癌（BC）是研究组中最常见的 SPM（8/135 例，占所有患者的 5.93%；8/85 例，占女性患者的 9.41%），其次为甲状腺癌（4/135 例，2.96%）和肾癌（3/135 例，2.22%）。NETs 男性患者 SPMs 发生率为 10.0%（5/50 例），NETs女性患者 SPMs 发生率为 22.4%（19/85 例），女性发生率约为男性的 2 倍，但差异无统计学意义（P = .07）。基于 WHO 分级的亚组 SPMs 发生频率见图 1，整个研究组和对照组的 SPMs 发生频率见图 2。在所有观察到的 SPMs 中，13 例恶性肿瘤（13 例不同患者）与 NETs 同步发生或在随访期间发生。将观察到的总体恶性肿瘤发生率与国家登记处（波兰国家癌症登记处）的总体人群数据进行比较，并计算标准化 incidence ratio（SIR）。与波兰（Polish）总体人群相比，SIR 为 4.15（95% CI：2.20-6.72）；与大波兰省（Wielkopolskie Voivodeship）总体人群相比，SIR 为 3.67（95% CI：1.95-5.94），两者均具有统计学意义。经年龄和性别调整后，SIR 仍高于 1.0，但无统计学意义（女性：1.68，95% CI：0.72-3.05；男性：1.81，95% CI：0.57-3.74）。按肿瘤原发部位分层后，仅前肠 NETs 的年龄调整后 SIR 具有统计学意义：4.32（95% CI：1.02-4.32）。结果见图 3。

图1

图2

图3

遗传性综合征：

研究组纳入 6 例多发性内分泌腺瘤病 1 型（MEN1）患者、1 例von Hippel-Lindau患者和 1 例林奇综合征患者。其中，2 例患者发现 SPMs：林奇综合征患者（表 2 中 ID 15）患结肠癌和胰腺 NET，MEN1 患者（表 2 中 ID 21）患乳腺癌和胰腺 NET。从计算中排除已知遗传性综合征患者后，NETs 组 SPMs 发生率仍显著更高（P = .034，RR = 2.29；95% CI：1.03-5.12）。

讨 论

结果表明，NETs患者中SPMs的发生率高于对照组。前肠NETs患者的风险高出三倍，且近三分之一的胰腺神经内分泌肿瘤患者存在其他恶性肿瘤（但需考虑样本量有限的问题）。

本研究发现与其他研究者的观察一致。2021年一项基于监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的分析纳入近60,000例GEP-NETs和肺NETs患者，发现SPMs患病率为16.2%，且不同NETs原发部位之间存在差异。然而，同一实验室的后续研究显示，仅7.9%的NETs患者存在SPMs，且SPMs的诊断与患者预后较差相关。此外，另一项基于20,000余例患者的登记研究表明，15%的NENs患者同时存在SPMs。与普通人群相比，NENs患者更易发生肺、前列腺、肾脏、结肠和甲状腺的异时性肿瘤。其他多项研究观察到NENs中SPMs的发生率相似（10%-25%），但因样本量、是否纳入NETs/NECs以及原发部位不同而有所差异。Krausch和Promegger在各自的研究中均提出，NETs的分泌产物可能刺激细胞生长，这或许能解释SPMs的高患病率。Tsai等对1350例新诊断的NENs患者进行研究，发现3个月内诊断出49例（3.63%）SPMs，最常见类型包括肺癌和结肠癌。Tichansky等分析了1973至1996年间结直肠NENs患者的数据，发现NENs患者发生多发性癌症的风险增加。典型类癌、小细胞和大细胞肺NECs中SPMs患病率也升高，但非典型类癌未观察到这一现象。既往结果并不一致。一项研究显示，NENs患者乳腺癌风险显著低于普通人群；Kamp等的研究则发现，459例GEP-NETs患者中13.7%存在SPMs，但仅NETs诊断前后6个月内发现的SPMs数量过多。Russell等认为，随访影像学检查是检测SPMs的主要原因。尽管该研究推测某些肿瘤发生机制（如错配修复基因缺陷或生活方式及治疗相关风险因素）可能也参与其中，但尚未得到实证研究支持。表观遗传改变（包括组蛋白修饰）常被认为是NETs肿瘤发生的驱动因素。ATRX和DAXX基因突变可导致核ATRX或DAXX蛋白缺失，这些突变在NETs及其他肿瘤（包括肉瘤、胶质瘤和黑色素瘤）中均有报道。研究者推测，其他肿瘤与NETs共享相似的肿瘤发生机制，这可能解释了NETs患者中SPMs的高发生率。

在本研究队列中，乳腺癌是最常见的SPM，这反映了其作为女性总体中最常见癌症的现状。值得注意的是，所有乳腺癌均在NETs诊断前确诊，其中大多数早于NETs诊断5年以上。Russell等也观察到类似现象，即乳腺癌是NETs诊断前最常见的SPM。已知乳腺癌患者发生其他恶性肿瘤的风险增加，尤其是在消化道和呼吸系统，但目前尚无关于乳腺癌患者发生NETs风险的具体数据。数例患者被诊断为晚期异时性肿瘤（如黑色素瘤、颊部鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、脂肪肉瘤），这些肿瘤在常规影像学检查中未被发现，且与NETs和其他肿瘤相比，往往对患者预后影响更大。这可能归因于NETs随访诊断中早期发现其他肿瘤的优势。2023年Bateni等的研究发现，前列腺癌是最常见的第二原发性恶性肿瘤（占所有SPMs的15%），其次为肺癌（14%）、乳腺癌（11%）和结直肠癌（10%）。Russell等的报告结果类似，前列腺癌占SPMs的20.4%，肺癌（20.2%）、乳腺癌（14.6%）和结肠癌（10.7%）也较为常见。WHO分级并非GEP-NETs患者SPMs发生的显著预测因素；在肺类癌中，仅典型类癌患者发现SPMs，但样本量有限。既往研究显示，WHO低级别NETs发生SPMs的风险更高。2019年波兰人群总体癌症发病率为461.28/10万（粗率），年龄标准化发病率（世界标准）为240.64/10万；女性74岁时累计癌症风险为1/439，男性为1/370。计算得出的SIR证实，NETs患者总体癌症发病率高于总体人群，但经年龄和性别调整后，统计学意义消失，这主要归因于样本量较小。

本研究结果与大多数既往发表的研究一致。差异可能源于特定研究的方法学不同、当地流行病学差异或基因背景差异。此外，本研究和既往研究均存在若干局限性。作为对照组，研究者选择患有微泌乳素瘤和激素失活垂体NETs的患者。这种类型的对照组有利于研究设计，考虑：微泌乳素瘤和激素无活性垂体NETs未被发现存在癌症风险增加，且其作为对照组在神经内分泌学研究中已有先例；两组患者均在同一科室住院，数据采集和诊断流程一致； 两组在性别和年龄上无统计学显著差异；由于NETs随访中常规进行影像学检查，甲状腺癌的发病率与一般人群相比往往被高估。但本研究中GEP-NETs和垂体肿瘤患者均常规行甲状腺超声检查，避免了过度诊断风险。

考虑到NETs的罕见性，样本量通常是一个问题。既往单中心研究纳入了多达500例患者，且研究周期往往较长。本研究分析基于135例患者的队列。尽管样本量本身并不小，但研究覆盖了多个亚组，从而降低了样本的统计效能。本研究仅聚焦于NETs患者，而既往部分研究同时纳入NETs（包括低级别和高级别）和NECs，这使得结果解读复杂化。此外，若研究旨在探讨NETs的分泌产物是否会引发其他SPMs，纳入NECs可能会对研究结果产生影响。本研究为回顾性研究，随访周期有限，这对于诊断异时性肿瘤尤为重要。鉴于肿瘤的发生需要时间，要全面探讨这一问题，需采用前瞻性研究设计并进行长期观察。最后，尽管研究纳入了与NETs相关的遗传性综合征患者（如多发性内分泌腺瘤病、von Hippel-Lindau），但SPMs可能与其他未被考虑或尚未明确的综合征相关，这可能对结果产生潜在影响。在SPMs的分析中是否纳入遗传性综合征（如MEN1、神经纤维瘤病1型、VHL等）仍是一个有争议的话题，因为这些综合征的纳入可能会显著影响所观察到的SPMs发生频率。尽管排除至少已知遗传性综合征的分析似乎更为可取，但上述大型登记研究可能由于登记处缺乏详细的遗传信息而无法排除这些综合征。另一个导致研究间差异的潜在因素是纳入标准的不同：部分研究者排除了NETs诊断前或诊断后短期内（2个月内）发现的SPMs，而其他研究者则纳入了所有同步性和异时性肿瘤。

总之，SPMs在NETs患者中构成显著风险，超过六分之一的患者和近三分之一的胰腺NETs中发现了多种恶性肿瘤。研究者建议在NETs随访中严格遵循既定的常规筛查方案，包括全面影像学检查和已知生化肿瘤标志物的定期监测。此外，详细的患者访谈和彻底的体格检查（聚焦于识别新症状和体征）对早期发现潜在并发症或继发性恶性肿瘤至关重要。尽管多发性恶性肿瘤与NETs之间的相关性已被充分证实，但其病理生理学机制仍知之甚少。本研究中，半数SPMs患者的恶性肿瘤在NETs诊断前确诊，另一半则与NETs同步或在其后确诊。目前尚不清楚这些SPMs是由NETs诱发，还是因临床影像学检查增加而偶然发现。未来研究应聚焦于明确NETs患者继发性肿瘤发生的病因，并评估NETs分泌产物或肿瘤表观遗传学是否参与其中。医疗体系和肿瘤报告方案的差异会影响结果解读。因此需要来自未探索地区的登记研究进一步验证。

参考文献：

Woliński K, Komarnicki P, Maciejewski A, Musiałkiewicz J, Gut P, Ruchała M. Prevalence of Second Primary Malignancies in Patients With Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors. Endocr Pract. 2025;31(4):426-432. doi:10.1016/j.eprac.2024.12.020

发布于：江苏省